Cyclic Cushing's syndrome: an overview: [review]

Cyclic Cushing's syndrome (CS) is a disorder in which glucocorticoid levels are alternately normal and high, the latter occurring in episodes that can last from a few days to several months. It is more common in children than in adults. Cyclic CS may be either of the two different forms of CS (ACTH-dependent or -independent CS). Clinically, it may present with one or many symptoms, depending on the duration of disease activity and the timing of the fluctuations. A serotoninergic influence, cyclic changes in central dopaminergic tone, spontaneous episodic hemorrhage in the tumor, and the action of inflammatory cytokines with antitumor properties are some of the mechanisms suggested to explain the physiopathology of this phenomenon but the exact mechanism remains to be clarified. The cyclic pattern of hypercortisolism can delay the final diagnosis of CS and make it difficult to interpret the results of dynamic tests. Patients may have paradoxical responses to dexamethasone that can reflect increasing or decreasing levels of endogenous activity. Hormone assessments have to be repeated periodically when a diagnosis of CS is suspected. The cyclic pattern can also interfere with medical treatment because patients may show unexpected clinical and biochemical signs of hypocortisolism when cortisol secretion cyclically returns to normal, so an accurate follow-up is mandatory in these patients.

A síndrome de Cushing (SC) cíclica é uma doença na qual os níveis de glicocorticóides são alternadamente normais e elevados, os últimos ocorrendo em episódios que podem durar de poucos dias a vários meses. É mais comum em crianças do que em adultos. SC cíclica pode se manifestar como uma das duas diferentes formas de SC (ACTH-dependente ou independente). Clinicamente, ela pode se apresentar com um ou muitos sintomas, dependendo da duração da atividade da doença e do tempo das flutuações. Influência serotoninérgica, alterações cíclicas no tônus dopaminérgico central, hemorragia tumoral episódica espontânea e ação de citoquinas com propriedades antitumorais são alguns dos mecanismos sugeridos para explicar a fisiopatologia desse fenômeno, mas o mecanismo exato permanece obscuro. O padrão cíclico do hipercortisolismo pode atrasar o diagnóstico final da SC e tornar difícil a interpretação dos resultados dos testes dinâmicos. Alguns pacientes podem ter resposta paradoxal à dexametasona, que pode refletir níveis crescentes ou decrescentes da atividade endógena. A avaliação hormonal precisa ser repetida periodicamente quando há suspeita do diagnóstico de SC cíclica. O padrão cíclico pode também interferir com o tratamento médico, já que pacientes podem apresentar sinais clínicos e bioquímicos inesperados de hipocortisolismo quando a secreção de cortisol retorna ciclicamente ao normal, de modo que um acompanhamento acurado é obrigatório nesses pacientes.

Effect of hypercortisolism control on high blood pressure in Cushing's syndrome / Efecto del control del hipercortisolismo sobre la hipertensión arterial en el síndrome de Cushing

Many hypertensive patients affected by endogenous Cushing's syndrome (CS) persist with high blood pressure (HBP) despite good control of cortisol excess. We assessed the effect of preoperative ketoconazole administration and of definitive treatment of CS on arterial hypertension and analysed the factors involved in the persistence of hypertension. We assessed retrospectively 71 patients with CS and HBP (60 women, 11 men; 50 pituitary, 21 adrenal) successfully treated by surgery and/or radiotherapy; 19 of them received ketoconazole (KNZ) before surgery. After treatment, patients were divided into those with persistent high blood pressure (PHBP) and those with normal blood pressure (NBP). As possible predictive factors for PHBP we analysed age, duration and family history of HBP, pre-treatment 24 hour urinary free cortisol (24h-UFC) and body mass index (BMI). HBP normalized in 53 out of 71 patients (74.6%), regardless of the origin of Cushing's syndrome. PHBP patients were older (p=0.003), had longer duration (p=0.007) and higher systolic blood pressure before treatment (p=0.046) than NBP patients. Thirteen out of 19 patients (68.4%) treated with ketoconazole, normalized their hypertension and remained normotensive after successful surgery. Five patients became normotensive only after surgery. In conclusion: a) blood pressure levels normalized in most patients after remission of CS; b) ketoconazole was effective for the control of HBP, and seems to be a good indicator of post-surgical outcome, and c) higher age at presentation, longer duration of hypertension and higher systolic blood pressure figures before treatment negatively influence normalization of blood pressure after resolution of Cushing's syndrome.

Muchos pacientes con síndrome de Cushing (SC) permanecen hipertensos a pesar del control del exceso glucocorticoideo. Investigamos el efecto de la administración de ketoconazol (KNZ) y del tratamiento definitivo del SC sobre la hipertensión arterial (HTA), analizando su relación con diversos factores. Evaluamos 71 pacientes con SC e HTA (60 mujeres, 11 varones; 50 pituitarios, 21 adrenales) exitosamente tratados por cirugía y/o radioterapia; 19 de ellos recibieron KNZ antes de cirugía. Luego del tratamiento, fueron divididos en pacientes con HTA persistente (HTAP) y normal (HTAN). Como posibles factores predictivos de HTAP se analizaron edad, duración, historia familiar de HTA, cortisol libre urinario de 24 hs pre-tratamiento e índice de masa corporal. La HTA normalizó en 53/71 pacientes (74.6%) independientemente del origen del síndrome de Cushing. Los pacientes con HTAP fueron de mayor edad (p=0.003), con mayor duración previa (p=0.007) y valores mayores de presión arterial sistólica antes de tratamiento (p=0.046) que aquellos con HTAN. Trece de 19 pacientes (68.4 %) tratados con ketoconazol normalizaron su tensión arterial y se mantuvieron normotensos luego de cirugía exitosa. Cinco pacientes se tornaron normotensos solo después de cirugía. En conclusión: a) la HTA se normalizó en la mayoría de pacientes luego de remisión del SC, b) el ketoconazol fue efectivo para el control tensional y aparenta ser indicador de la evolución pos-quirúrgica, y c) mayor edad, duración más prolongada de la HTA y valores más altos de presión sistólica influencian negativamente la normalización de la presión arterial luego de resolución del síndrome de Cushing.

A comprehensive approach to adrenal incidentalomas

O aperfeiçoamento das técnicas de imagem abdominal tem aumentado a detecção de massas adrenais clinicamente não aparentes, ou incidentalomas (IA), cujo diagnóstico e manuseio apropriados têm se tornado um problema clínico comum para os profissionais da saúde. Uma vez detectada uma massa adrenal, o clínico é obrigado a formular duas questões: 1) o tumor é hormonalmente ativo? e 2) existe alguma possibilidade de a massa ser maligna?. A maioria dos IA são adenomas corticais não hipersecretores, mas uma avaliação endócrina pode resultar na identificação de um excesso hormonal sutil. Como passos preliminares de screening são recomendados um teste de supressão overnight com doses baixas de dexametasona, a dosagem de metanefrinas em urina fracionada ou no plasma e, em pacientes hipertensos, estabelecer a relação da aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina na posição ortostática. Massas maiores que 4cm têm risco maior de malignidade. Achados morfológicos de imagem podem ser valiosos na distinção entre formas benignas e malignas. A biópsia de aspiração com agulha fina é um procedimento importante na avaliação de pacientes oncológicos para se estabelecer qualquer doença metastática. Adrenalectomia está indicada na evidência de uma massa adrenal funcionante, ou na suspeita de uma forma maligna. Nós recomendamos adrenalectomia para casos de hipercortisolismo sutil, especialmente em presença de hipertensão, obesidade, diabetes ou osteoporose, potencialmente agravados pelo excesso de glicocorticóides. Um acompanhamento rigoroso é necessário, particularmente no primeiro ano após o diagnóstico.